Uplynulo už 6 rokov od udalostí v InFamous 2, kde Cole MacGrath aktivoval Ray Field Inhibitor (RFI), aby zničil conduita menom John White, tiež známeho ako Beast Explózia, ktorá nastala po aktivovaní RFI, mala vyhladiť všetkých conduitov No vyzerá, že niektorí prežili Zo strachu z Conduitov po zničení Empire City a New Marais, Oddelenie jednotnej ochrany (DUP) je sformované na štátnej úrovni, a všetky veľké mestá v Spojených štátoch sú silne monitorované na všetky conduitské aktivity, ktorých DUP nazvalo bio-teroristami Second Son sa odohráva v Seattle, Washington a vy ste Delsin Rowe, 24ročný graffiti umelec bez akéhokoľvek smeru v živote Jedného dňa sa Delsin stane svedkom havárie autobusu a pri pokuse pomôcť sa stretáva s conduitom čo prebudí jeho vlastné conduitské schopnosti Ajkeď zozačiatku pôsobí, že Delsin dokáže len kontrolovať dym, v skutočnosti dokáže absorbovať schopnosti ostatných conduitov S týmito novými schopnosťami Delsin započína boj proti útočnej DUP